4月 Web開催：技術教育委員会シンポジウム　～医薬品開発におけるN-ニトロソアミン類／ニトロソアミン原薬関連不純物（NDSRIs）の評価及び管理について考える～

近年，国内外において，サルタン系医薬品，ラニチジン，ニザチジン及びメトホルミン等から，発がん性物質であるN-ニトロソアミン類が検出され，一部の製品が自主回収されています。N-ニトロソアミン類は，ICH M7 (R2)ガイドラインにおいて極めて高い発がん性を有するCohort of concernに該当し，ICH M7で規定された許容摂取量よりもさらに厳格な基準値による管理が求められるため，適切な管理方法については大きな課題となっています。

諸外国においては，医薬品中のN-ニトロソアミン類の管理に関するガイダンスが2019年頃から発出され，医薬品へのN-ニトロソアミン類の混入リスク評価を製造販売業者等に求めています。国内においては，2021年10月8日に厚生労働省より，「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検等について」の通知が発出され，国内おいても製造販売業者等は医薬品へのN-ニトロソアミン類の混入リスクを定められた期限内に評価することになりました。

2021年のバレニクリンの回収以降，原薬自身または原薬関連の不純物がニトロソ化したニトロソアミン原薬関連不純物（Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities: NDSRIs)の混入事例が種々報告されており，世界的な問題となっています。NDSRIsは多くの場合で毒性データが存在しないため，許容摂取量の設定には多くの課題が存在します。欧米のガイダンスでは，新規N-ニトロソアミン類の許容摂取量設定のために，Carcinogenic Potency Categorization Approach（CPCA）が提唱され，国内においても2023年8月4日に厚生労働省から発出された質疑応答集（Q&A）の一部改正において，CPCAが実装されました。しかしながら，既存のリードアクロス法との使い分けや，in vitro/in vivoフォローアップ試験の解釈など，新規N-ニトロソアミン類／NDSRIsの許容摂取量設定については，まだまだ課題が多い状況です。さらに，NDSRIsは多くの場合で製剤製造工程または保管中に，原薬構造のアミン部位と添加剤中に含まれる亜硝酸塩が反応して副生するため，管理が困難であることが問題となっています。そのため，NDSRIsが製品中に許容限度値を超えて副生する場合は，リスク低減のための原薬または製剤製造方法の変更が必要となります。

本シンポジウムでは，CMC及び安全性の両側面におけるN-ニトロソアミン類に関する課題について，特にNDSRIsにフォーカスし，実際のNDSRIsの許容摂取量設定及びリスク低減措置について解説致します。また，N-ニトロソアミン類／NDSRIsの管理について，日本より先行している海外の行政及び企業のエキスパートにN-ニトロソアミン類／NDSRIsの今後の展望について講演頂きます。さらに，シンポジウムの最後には，演者らによるパネルディスカッションの時間を設け，N-ニトロソアミン類／NDSRIsの評価及び管理に関連した課題等について議論する予定です。